Entendiendo las Diferencias de Sexo

En todo el reino animal, la mayoría de los machos y hembras biológicos son sexualmente dimórficos. Esto significa que difieren en características físicas y comportamentales debido a su sexo biológico. Estas diferencias pueden ocurrir a través de la influencia de hormonas sexuales como el estrógeno y la testosterona. Estas hormonas influyen en el cerebro a través de receptores en las neuronas, que son las células en el cerebro que llevan información. Podemos pensar en los receptores como antenas que las neuronas utilizan para recibir información cercana. Estos receptores, el receptor de estrógeno alfa (ER⍺) para el estrógeno y el receptor andrógenico para la testosterona, pueden tener muchos impactos únicos en las neuronas y el cerebro.

Los receptores pueden cambiar cómo responden las neuronas a ciertas señales informativas. Estos receptores se encuentran en diferentes cantidades entre hombres y mujeres. Comprender cómo estos receptores impactan a las neuronas puede ayudarnos a descubrir cómo difieren las neuronas entre hombres y mujeres. Dado que las neuronas y sus funciones son tan importantes para el cerebro, este tipo de estudio puede informarnos sobre cómo tratar ciertas enfermedades cerebrales que afectan a hombres y mujeres en diferentes proporciones. Por ejemplo, el trastorno del espectro autista y la enfermedad de Parkinson afectan a más hombres que a mujeres, mientras que la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer afectan más a las mujeres que a los hombres.

Neurocientíficos de todo el mundo han buscado poblaciones de neuronas con diferentes niveles de estos receptores de hormonas sexuales, estrógeno y testosterona, entre ratones machos y hembras. Primero trabajaron para identificar diferentes regiones del cerebro que están involucradas en comportamientos que son diferentes entre machos y hembras, como el comportamiento de apareamiento y la agresión. Identificaron regiones del cerebro como el núcleo del lecho de la estria terminal (BNST), la amígdala medial (MeA), la area preóptica del hipotálamo (POA) y la region ventrolateral del nucleo ventromedial del hipotálamo (VMHvl) y encontraron que están fuertemente involucradas en los comportamientos de apareamiento y agresión. Estas regiones del cerebro forman parte del sistema límbico, el cual influye en estados internos importantes como el hambre, la sed, el sueño y el arousal. Esto nos llevó a creer que estudiar el nivel de receptores, como el ER⍺, en estas regiones del cerebro podría decirnos cómo las hormonas sexuales, como el estrógeno que actúa a través del ER⍺, podrían influir en los comportamientos que difieren entre hombres y mujeres.

Primero, queríamos saber qué genes componen las neuronas que tienen receptores de estrógeno, como el ER⍺. Para ello, examinamos el ARN. El ARN es una molécula especial que permite que nuestros genes se conviertan en proteínas que son esenciales para las funciones de nuestro cuerpo. El ARN también permite a los científicos determinar qué genes y proteínas están presentes en una determinada ubicación. La secuenciación de ARN es una técnica especial que se puede utilizar para analizar el ARN de las neuronas que tienen una proteína especial de interés. Utilizamos la secuenciación de ARN para examinar las neuronas que tienen el receptor de estrógeno alfa (ER⍺) para ver cómo estas neuronas son diferentes entre los ratones machos y hembras.

Al comparar los hombres y mujeres biológicos, es importante considerar las hormonas sexuales fluctuantes, ya que estas hormonas pueden afectar el comportamiento y los niveles de genes y proteínas en el cerebro. Al igual que en el ciclo menstrual humano, los ratónes hembra tienen un ciclo de fluctuaciones en las hormonas estrógeno y progesterona. Hay una etapa de estro donde el estrógeno y la progesterona aumentan en ciertos momentos, y hay una etapa de diestro donde ambas hormonas están bajas. Para controlar en qué estado hormonal se encontraban las hembras, les quitamos los ovarios y les suministramos estrógeno y progesterona de manera específica para imitar su ciclo. Por otro lado, los ratones machos no tienen hormonas fluctuantes que necesiten ser controladas. Luego realizamos la secuenciación de ARN en hembras en estro y diestro, así como en machos, para ver qué genes se encuentran en las neuronas con ER⍺ de las regiones del cerebro límbico.

En cada región del cerebro, encontramos entre 29 y 649 genes que estaban presentes en diferentes niveles entre las hembras en estro y los machos, o entre las hembras en diestro y los machos. Esta amplia gama de números de genes se debe a que algunas regiones del cerebro límbico son más diferentes entre los sexos que otras. Encontramos que algunos genes relacionados con el trastorno del espectro autista estan presentes en niveles más altos en los machos que en las hembras. Dado que el trastorno del espectro autista afecta de manera diferente a los hombres y las mujeres, afectando a 4 hombres por cada mujer, comprender cómo estos genes específicos de los hombres afectan el comportamiento puede llevar a avances en la investigación del autismo.

Luego buscamos ver si había genes en las regiones del cerebro límbico que estaban presentes en diferentes niveles entre las hembras en estro y diestro. Encontramos entre 92 y 301 genes presentes en diferentes niveles entre las hembras en estro y diestro. Observamos que algunos genes se encontraban en los cerebros de las hembras en estro pero no en las hembras en diestro, y viceversa. Dado que los niveles de estrógeno y progesterona son diferentes durante el estro y diestro, este hallazgo podría permitirnos observar cómo cambian los genes con la presencia o ausencia de estrógeno y progesterona. Esto puede ser relevante para comprender los cambios en el cerebro que ocurren con la menopausia, específicamente la aparición de sofocos y cambios en el deseo sexual. Una mayor investigación sobre cómo cambian estos genes con el estrógeno y la progesterona podría conducir a terapias más específicas para tratar los síntomas de la menopausia.

Luego calculamos cuántos genes estaban presentes de manera diferente en todas las regiones del cerebro. Específicamente, observamos las regiones del cerebro con altos niveles de receptores de estrógeno y testosterona. Un número sustancial de estos genes eran diferentes entre las hembras en estro y diestro en una región del cerebro conocida como el núcleo del lecho de la estria terminal (BNST). Por otro lado, una región del cerebro conocida como la region ventrolateral del nucleo ventromedial del hipotálamo (VMHvl) tenía más genes que eran diferentes entre las hembras en estro y diestro que entre los machos y hembras. Esto sugiere que los efectos del sexo biológico o las hormonas del ciclo estral ocurren en regiones específicas del cerebro.

Luego observamos los genes que tienen las neuronas individuales para descubrir las relaciones entre la composición genética de una neurona y su función. Encontramos neuronas en el BNST que tienen un gen específico de los machos llamado Tac1. Este gen es responsable del apareamiento y la agresión. En las hembras, encontramos neuronas en el VMHv1 que tienen un gen llamado Cckar. Este gen es responsable del apareamiento.

Las regiones del cerebro que examinamos también están conectadas con otras regiones. Lo interesante es que, durante el ciclo estral de una mujer, estas conexiones se fortalecen y debilitan a lo largo del ciclo. El comportamiento de apareamiento también cambia durante el ciclo estral. Es posible que estas neuronas, al tener receptores de hormonas sexuales y genes relacionados con el comportamiento de apareamiento, estén involucradas en este proceso. Tal vez estas neuronas sean el vínculo entre el ciclo estral y el comportamiento de apareamiento. Aunque necesitamos más investigación para confirmar esto, estos hallazgos señalan la información que se puede obtener al identificar la composición genética de las neuronas involucradas en comportamientos importantes como el apareamiento.

El objetivo de este trabajo fue definir poblaciones de neuronas en el cerebro que son diferentes entre hombres y mujeres. También queríamos ver si las poblaciones de neuronas con receptores de estrógeno tienen genes diferentes dependiendo de si está presente el estrógeno. Al hacer esto, es importante considerar algunas limitaciones. En primer lugar, el control del ciclo estral mediante la extirpación de los ovarios también elimina otras hormonas que los ovarios liberan durante el ciclo estral. Estas otras hormonas pueden influir en el cerebro y el comportamiento, por lo que los resultados observados en ratones sin ovarios pueden no reflejar lo que sucede en ratones con un ciclo estral natural. En segundo lugar, el ER⍺ se encuentra en regiones del cerebro fuera del sistema límbico, por lo que este estudio no captura todas las neuronas que podrían ser influenciadas por el estrógeno. Sin embargo, estos hallazgos en el cerebro de diferencias dependientes en el sexo y diferencias dependientes del estrógeno tienen importantes implicaciones para comprender enfermedades que muestran diferencias entre los sexos.

Podemos llevar este trabajo más lejos preguntándonos si las neuronas que contienen ER⍺ en el sistema límbico alteran los genes que tienen cuando las hormonas sexuales cambian o están completamente ausentes. Por ejemplo, ¿qué cambios ocurren en el cerebro cuando se administra testosterona a una mujer biológica o estrógeno a un hombre biológico? Comprender estos cambios permitirá a la medicina optimizar las terapias de reemplazo hormonal para las comunidades transgénero e intersexuales. Este estudio también beneficia a la comunidad cisgénero, ya que los estudios en animales y ensayos clínicos históricamente excluían a las hembras debido a la inconveniencia de tener en cuenta el ciclo estral. Esto llevó a la producción de tratamientos que funcionaban para los hombres pero no para las mujeres. Con una comprensión de las diferencias sexuales existentes en el cerebro y cómo el estrógeno afecta a las neuronas, los investigadores ahora pueden encontrar formas de incluir a las hembras, tanto humanas como animales, en los ensayos clínicos. Esto aumentará el número de tratamientos que funcionan tanto para hombres como para mujeres.

Escrito Por: Adarsh Tantry

Editor Académico: Neurobiólogo

Editor No Académico: Abogado Corporativo

El Artículo Original

• Titulo: A functional cellular framework for sex and estrous cycle-dependent gene expression and behavior

• Periódico: Cell

• Fecha de Publicación: 17 February 2022

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